Das Palais Barberini wurde 1771/72 im Auftrag von Friedrich dem Großen nach den Plänen der Architekten Georg Christian Unger und Carl Gontard am Neuen Markt in Potsdam erbaut. Nach dem Abschluss des Baus bildete es zusammen mit der Nikolaikirche und dem Alten Rathaus das Zentrum der Stadt.
Zwischen 1847 und 1851 wurde das Palais Barberini im Auftrag von Friedrich IV. zu einem Gebäude für Kunst und Wissenschaft um- und ausgebaut. Die Pläne dafür machte der Architekt Ludwig Persius. In den neuen Sälen des Mittelbaus erhielten Vereine wie der Kunstverein oder der St. Lucas-Verein ein langfristiges Nutzungsrecht. Auch die Jüdische Gemeinde Potsdams hielt im Palais Barberini manchmal ihre Gottesdienste ab, da es in der Synagoge am Wilhelmplatz, dem heutigen Platz der Einheit, nicht genügend Plätze für alle Besucher der Gottesdienste gab. Die weiteren Räume wurden bis ins frühe 20. Jahrhundert als Mietwohnungen genutzt.
1910 berichtet die Potsdamer Tageszeitung, dass der Konzertsaal im Barberini mit einer elektrischen Lichtanlage versehen worden war, denn ein Kino wurde eröffnet. Hier wurden unter anderem die Wochenschau und Kurzfilme gezeigt. Die gezeigten Stummfilme begleitete meistens ein Pianist. Im Ersten Weltkrieg waren im Gebäude auch Militäreinheiten und die Kriegsfürsorgestelle untergebracht.
In der Zeit zwischen dem Ersten und Zweiten Weltkrieg diente das Palais als Stadtbücherei, Jugendherberge und vielem mehr. Aber den Vereinen, denen man noch um 1850 ein Nutzungsrecht gestattete, blieb der Zugang nun verwehrt.
Im Zweiten Weltkrieg wurden im Palais Barberini Luftschutzräume eingerichtet und Originalpläne von Anlagen und Bauten der Stadt Potsdam gelagert. Der Bombenangriff der britischen Royal Air Force auf Potsdam am 14. April 1945 zerstörte das Palais Barberini fast vollständig. Die zurück gebliebene Ruine wurde später gesprengt.
2005 beschloss die Stadt Potsdam den Wiederaufbau des Barberini; finanziert wurde er durch das Hasso-Plattner-Institut. Das Architekturbüro Hilmer & Sattler und Albrecht erhielt den Auftrag zur Ausführung und 2013 begann der Bau. 2016 war das rekonstruierte Gebäude fertig. Am 23. Januar 2017 eröffnete hier feierlich das Kunstmuseum Barberini.
